Dépakine: qui savait quoi quand ?

11889639294_62540ace13_bDépakine ? Mais on savait que ce médicament provoquait des malformations. Et puis, ça n’a rien à voir avec le Mediator. Allez hop, circulez. Encore une polémique inutile des médias. Voici un florilège de réactions de professionnels de santé quand on leur parle de la Dépakine. Car ce médicament est revenu dans l’actualité de manière fracassante : 10 000 femmes enceintes auraient utilisé ce médicament entre 2007 et 2014 alors qu’il est déconseillé pendant la grossesse. Les journaux ont immédiatement fait le lien entre la Dépakine et le Médiator tandis que des professionnels de santé, non sans aplomb, s’offusquent que l’on compare les 2 médicaments et fustigent une polémique inutile. Et pourtant, il s’agit bien d’un nouveau désastre. Je vous propose une série de 3 billets pour comprendre l’affaire Dépakine. Pour commencer, on doit se demander qui savait quoi et quand ? 

“On savait tous”
Sur Twitter ou dans les médias, des médecins et des pharmaciens vous expliquent que tout le monde savait pour les effets malformatifs de la Dépakine.  Alors on va tout de suite casser ce mythe. NON, TOUT LE MONDE NE SAVAIT PAS.

La Dépakine provoque des malformations ? 1 médecin sur 5 et 1 pharmacien sur 3 ne le savaient pas en 2008.
Dans son rapport de Février 2016 sur la Dépakine, l’IGAS pointe le manque de connaissance des professionnels de santé sur les effets de la Dépakine sur les enfants à naitre. 19% des médecins et 33% des pharmaciens ne connaissaient pas les effets malformatifs de la Dépakine alors que cette information était présente dans le RCP (en gros, le Vidal) depuis 1986

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Et vous savez avec la Dépakine, le risque de malformation, ce n’est pas le seul problème. Il y a également le risque de retards de développement. Et même si l’information est dans le RCP depuis 2006, apparemment, elle a du mal à passer. Même en 2013.

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(le valproate de sodium, c’est le nom de la substance active de la Dépakine)

“Mais on nous a appris que la Dépakine c’était tératogène. C’est connu.”
Certes, depuis les années 80, on sait que TOUS les antiépileptiques ont un effet malformatif. La Dépakine a comme effet propre un défaut de fermeture du tube neural appelé spina bifida. Cette information est effectivement marquée dans le RCP depuis 1986. Bon, dans la notice, on vous disait juste de prévenir votre médecin. Comme pour le paracétamol. Mais bon, on était en 1986, l’information des patientes à cette époque là, comment dire…

Donc si on savait depuis 1986, c’est une fausse polémique ?
Contrairement aux propos de certains étudiants en médecine (ou de certains médecins), non, ce n’est absolument pas une fausse polémique.

Jusqu’en 1995, l’information donnée sera : le risque de malformation avec Dépakine n’est pas supérieur aux autres antiépileptiques.

En résumé pour le prescripteur, Dépakine ou un autre antiépileptique, pour le risque de malformation, c’était kif-kif. Si votre patiente est bien stabilisée par la Dépakine, vous n’allez pas changer son traitement pendant sa grossesse alors que le risque est le même. En plus, le RCP donnait un protocole à base d’acide folique pour tenter de réduire le risque de spina bifida.

Et la patiente ?
Qu’elle prévienne son médecin, il lui dira quoi faire, elle n’a pas son mot à dire de tout façon.

Ca c’était jusqu’en 1995. Encore une fois, on ne savait pas tout en 1982, on avait juste (mal) identifié les risques de la Dépakine. On savait qu’il y avait des risques mais ils étaient mal appréciés.

(La suite va être un résumé du rapport de l’IGAS. Je vous fait grâce des 300 pages. On dit merci qui ?)

Entre 1995 et 2000, les risques sont mieux identifiés mais le RCP évolue peu
En 1995, la notice voit une énorme modification. Le “Prévenir votre médecin” devient “Consultez rapidement votre médecin en cas de grossesse”. On passe d’une phrase standard à une autre phrase standard. Ensuite, plus de modifications jusqu’en 2000. Le type de risque encouru n’est pas accessible au patient via des documents officiels.

Spoiler Alert : je vous préviens tout de suite, ça va être comme ça jusqu’en 2010.

Le RCP évolue peu et ne prend pas en compte ou tardivement les nouvelles alertes sur les malformations (dysmorphies faciales , polymalformation). L’information sur l’utilisation de la Dépakine ne laisse pas imaginer un sur-risque par rapport aux autres anti-épileptiques.

Donc si on vous a dit qu’on savait tout depuis 1982 (non je lâche pas l’affaire), en réalité non. Car les études sur la fréquence des effets indésirables graves chez l’enfant apparaissent à partir des années 2000. Jusqu’ici, la Dépakine n’apparait pas comme particulièrement dangereuse pendant la grossesse comparée aux autres anti-épileptiques.

Rappel : j’insiste sur le RCP car c’est le document officiel et opposable. Quand c’est acté dans le RCP, le professionnel ne peut plus dire qu’il ne savait pas.

Les années 2000 : confirmation d’un risque plus élevé avec la Dépakine
Dès le début des années 2000, on identifie un risque de malformation plus élevé avec la Dépakine versus les autres anti-épileptiques. Et, on commence à voir apparaitre des publications sur les risques de retards de développement.

En Mars 2002, la Suède sonne l’alerte
La Suède va interpeller tous les Etats membre de l’UE via l’Agence Européenne du Médicament (EMA) en s’appuyant sur des publications qui confirment que le risque de malformation est 3 fois supérieur avec la Dépakine versus la Carbamazépine. La théorie de la Dépakine sans sur-risque vole en éclat à ce moment précis. L’horloge des mises à jour des RCP commence à tourner.

Octobre 2002, le Royaume-Uni emboite le pas de la Suède et pointe le défaut d’information des patientes.
Un rapport du Royaume-Uni, moins affirmatif, va dans le même sens que le rapport suédois. Il conclut, en plus, au manque d’information des patientes sur ces risques et à la nécessité que les prescripteurs les en informent. A cette date, les notices britanniques incluent déjà la mention de ces risques conformément aux RCP, contrairement aux notices françaises. La France est évidemment présente lors de ces réunions et informée de ces conclusions.

Septembre 2003, la Suède demande une mise à jour des RCP dans toute l’Europe.
Un nouveau rapport de la Suède confirme la nécessité de mettre à jour TOUS les RCP partout en Europe. Certains pays l’ont déjà fait suite au rapport anglais. La France ? Pas encore.

Dans ses recommandations, la Suède demande que les RCP indiquent :

  • le risque plus élevé de malformation avec la Dépakine,
  • l’inutilité de l’acide folique pour réduire les risques de malformations
  • et la nécessité de ne prescrire la Dépakine pendant la grossesse qu’en dernier recours

Pendant ce temps, Sanofi veut inclure un nouvel effet indésirable dans ses RCP
Le même mois, le laboratoire Sanofi dépose une demande de modification de l’information (DMI) pour faire figurer de nouveaux risques : les retards de développement.

Février 2004, un RCP commun à tous les Etats membres est proposé
Suite aux rapports suédois et britannique, un RCP commun est proposé. Mais celui n’inclut pas le nouveau risque (les retards de développement) et ces travaux ne concernent pas la notice.

Au même moment, l’ANSM…refuse la demande de Sanofi
giphy (66)Oui, oui, vous avez bien lu. En février 2004, l’ANSM a refusé que Sanofi ajoute les retards de développement dans les RCP. C’est à peine croyable. Coïncidence de date ?

 

 

Pour l’anecdote, il y a 1 an, sur Twitter :

Si quelqu’un de l’ANSM me lit, ce conseil est toujours d’actualité.

Octobre 2004, suite à un reportage de la BBC, les Pays-Bas demandent à revoir…le risque de retards de développement
Suite à un reportage de la BBC sur les retards de QI, les Pays-Bas soulèvent la question à l’EMA. Et c’est…la France qui est chargée d’instruire le dossier.  Elle conclut à des signaux faibles mais recommande de préciser davantage les retards de développement dans les RCP…8 mois après avoir refusé cette demande à Sanofi. Les Britanniques précisent (encore) que leur RCP est déjà mis à jour (et ajoute nananananère heu).

Mais les modifications ne sont pas actés à ce moment. L’ANSM attend l’avis de son groupe de travail “Grossesse” en janvier 2005 pour finaliser ses conclusions. Le groupe devant revoir les risques de la carbamézépine et de la Dépakine ne rendra son avis qu’en…juin 2005. Il propose d’inclure des mentions relatives aux retards de développement dans le RCP et de déconseiller (enfin) l’utilisation pendant la grossesse sauf absence d’alternative dans la notice.

Mais aucune autre précision n’est donnée dans la notice. Pourquoi c’est déconseillé ? La patiente doit toujours recourir à son médecin.

En juillet 2005, le groupe Pharmacovigilance de l’EMA valide ces propositions.

Janvier 2006 : Les RCP et les notices de Dépakine enfin mise à jour. 
En octobre 2005, Sanofi dépose une nouvelle DMI et en janvier 2006, les notices et RCP de Dépakine sont enfin mis à jour. 4 ans. Il aura fallu 4 ans à la France après l’alerte de la Suède pour enfin mettre à jour les recommandations officielles d’utilisation alors que des mises à jour entre 2002 et 2004 était déjà appliquées dans plusieurs pays européens. 4 ans pendant lesquels les femmes enceintes auraient pu avoir un soupçon d’information. Vous comprenez maintenant pourquoi l’APESAC (association de patients) est remonté ? C’est toujours une fausse polémique ?

Mais pas celles des génériques qui devront attendre…2013.
Jusqu’en 2012, les RCP et notices de médicaments génériques resteront inchangés.
J’avais déjà abordé ce point dans un billet sur la Dépakine en 2015.

En 2010 apparaît enfin une description sommaire des risques dans la notice de Dépakine
8 ans après l’alerte, les patientes ont enfin droit à une description succinte des effets malformatifs et des retards de développement dans les notices françaises. En parallèle un arbitrage européen a lieu sur le Dépakote (dans les troubles bipolaires). La Commission Européenne harmonise également l’information dans cette indication.

En 2011, la FDA relance le débat…en Europe.
Suite à un message d’alerte de la FDA sur les retards de développement, le Danemark remet le sujet sur la table de l’EMA : la Dépakine pourrait provoquer des retards de développement dans 30 à 40% des cas. Cette alerte conduira à un nouvel arbitrage européen en 2014.

Les associations de patients consultés indiqueront que les médecins se concentrent essentiellement sur le risque de spina bidifa et négligent les retards de développement. L’information donnée par les médecins leur semble insuffisante.

En Novembre 2014, une information enfin complète pour les patientes
Cette arbitrage aboutira a une revue complète de l’information dans le RCP et la notice. Tous les risques sont désormais mentionnés : “Les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque élevé de troubles graves du développement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqu’à 30 à 40 % des cas) et/ou de malformations (environ 10 % des cas)

De plus, la prescription de ce médicament aux femmes en âge de procréer n’est recommandée qu’en cas d’intolérance ou d’inefficacité aux autres traitements.

L’information a été renforcée dans tous les domaines. Du matériel d’éducation patient a été réalisé. Un consentement aux soins est désormais nécessaire chez les femmes en âge de procréer qui doivent certifier présenter une réponse insuffisante aux autres traitements et avoir été informé sur les risques de malformation pendant la grossesse.

En Août 2016, on apprend que 10 000 femmes enceintes en France ont reçu la Dépakine entre 2007 et 2014, période où l’utilisation était clairement déconseillée.

Finalement, ce ne sont peut être pas les bonnes personnes qui savaient…

A suivre…


Source : Rapport de l’IGAS

7 Comments

    • Le rapport IGAS explique que le refus a été motivé par un niveau de preuves insuffisant pour justifier la modification. Lisez le rapport (et la partie chronologie) pour avoir plus d’éléments.

  1. Bonsoir, pour ma part je prend du dépakine depuis 1974 et j’ai continué d’en prendre pendant mes grossesses 1982-1985-1988-1993 on m’a donné des vitamines et calcium pendant les 2 dernières sinon rien avant mais les 2 premiers enfants ont trémulés à la naissance par manque de dépakine donc mis sous valium pour calmer et les 2 derniers ont fait des convulsions après la naissance ils ont été mis en couveuse pendant plusieurs jours, par contre les 4 ont une scoliose et c’est tout donc est-ce du au dépakine je ne sais pas (pas de malformations trouvées) voilà c’est tout

    • Catherine, vous feriez bien de vous rapprocher de l’APESAC parce que oui se sont des symptomes de la prise de la Depakine…

  2. Bonjour, je suis membre du groupe APESAC sur Facebook. Vous trouverez beaucoup de documents qui ne cessent de confirmer la faute du Dépakine qui est malheureusement aussi la cause du retard psychomoteur et troubles du comportement de ma fille de 20 ans. J’en ai pris une dose considérable pendant ma grossesse, mon neurologue de l’époque l’a bien confirmé par écrit mais n’a jamais été fichu de m’informer des risques ! Dans l’article ci-dessus je vois écrit : Et la patiente : qu’elle prévienne son médecin il lui dira quoi faire, elle n’a pas son mot à dire de toute façon. C’est plus que répugnant d’oser dire des choses pareilles !! Me concernant, mon neurologue et mon généraliste me prescrivait déjà le Dépakine avant ma grossesse mais aucun des deux ne m’a prévenu des possibles conséquences ! Alors c’est vraiment pas mal de dire à la patiente qu’elle prévienne son médecin et qu’elle par dessus le marché elle n’a pas son mot à dire de toute façon !!! Ah bah merde alors !!! Pour ma part le Dépakine n’a pas été efficace pendant ma grossesse car je faisais toujours des crises, la prise de poids faisant dérégler le métabolisme au fil des mois, il fallait à chaque dépakinémie revoir le dosage à la hausse jusqu’à arriver à un fort dosage en fin de grossesse ! Non seulement personne ne m’a fait de prévention mais aucun professionnels de santé n’a essayé de me donner un autre traitement ni de vitamines ou autres en plus, rien que DEPAKINE !!! J’ai vraiment été gavé à la Dépakine, ma fille et moi avons été empoisonnées tout bonnement ! A lire sur mon blog “Le journal de Marie”: Droguées et Une petite fille dans la vase. Vous trouverez mes deux récits dans la catégorie “Coup d’colère”…

    • Je comprends votre colère. Le passage que vous citez reflétait l’état d’esprit de l’époque, qui perdure encore parfois. J’ai malheureusement déjà entendu ce type de propos encore récemment. Heureusement, ce n’est pas le point de vue de toutes les personnes impliquées dans l’information patient. Ce blog a pour but de promouvoir lui aussi une information de qualité accessible à tous pour que chacun puisse prendre part au processus de décision qui le concerne. Je vous invite également à lire sur ce blog le billet sur la Dépakine datant de 2015.
      Cordialement.

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