Petite histoire de la Transparence des Essais Cliniques

Coup de tonnerre dans l’industrie pharmaceutique ! Le 30 Septembre 2004, Merck Sharp & Dohme (MSD) décide de retirer du marché son médicament phare, le Vioxx. En une journée, un quart de la valeur boursière de MSD part en fumée. Cette décision intervient suite aux résultats intermédiaires d’un essai clinique mené par MSD. Cet essai, mené avec la dose maximale recommandée en France et dans une autre indication, montre une augmentation des risques cardiovasculaires chez le patient. Une polémique se déclenche très rapidement mettant en cause l’opacité des essais cliniques et de leurs résultats. Cette crise changera à jamais notre rapport à la Transparence des Essais Cliniques.

Le retrait du Vioxx a l’effet d’une bombe

Très vite, MSD est mis en cause pour avoir eu connaissance très en amont de ces risques mais de ne pas en avoir tenu compte. La FDA et les Agences Réglementaires européennes sont également embarquées dans la polémique.  Leur capacité d’analyse des données cliniques et des résultats d’essais cliniques sont sous le feu des critiques. Jusqu’ici, les associations et militants appelant à une plus grande transparence des essais cliniques n’avaient que peu d’écho dans la société. Mais le retrait du Vioxx va radicalement changé la donne. Laboratoire, Agences Réglementaires, journaux scientifiques sont tous emportés par le scandale et sont invités à faire leurs auto-critiques. L’opinion publique demande des comptes. Et pour la première fois, les appels des associations vont se traduire par des actes concrets des principaux acteurs initiant un mouvement inexorable vers plus de transparence.

Les laboratoires pharmaceutiques vont être les premiers à réagir.

En février 2005, la Fédération internationale de l’industrie du médicament (IFPMA) adopte une position visant à publier les informations de base des protocoles des essais cliniques de Phase 2 et 3 dans les 21 jours qui suivent le recrutement des patients. La recommandation de l’IFPMA à ses adhérents porte naturellement sur le registre US (www.clinicaltrials.gov) qui est le plus connu à cette époque et permet un enregistrement sur une base volontaire. Ce choix n’aura pas été difficile à faire. Aucun registre européen n’existe en février 2004. Le premier registre européen, EudraCT, sera créé 3 mois après avec l’entrée en vigueur de la Directive 2001/20. Mais l’accès à ce registre ne sera pas public et ne sera réservé qu’aux Agence Réglementaires Européennes.

Les journaux scientifiques mettent la pression

En 2005, l’ICMJE (International Committee of Medical Journal Editors) prend à son tour une position inédite. L’ICMJE est un organisme réunissant 12 des plus prestigieux journaux scientifiques. Pour obliger les sponsors et les investigateurs d’essais cliniques à publier les informations du protocole, l’ICMJE décide de refuser de publier un article scientifique si le résumé du protocole n’est pas enregistré sur un registre public compatible avec les 20 critères fixés par l’OMS. Ces 20 critères sont le nombre minimum d’informations relatives à un essai qui doivent figurer dans un registre pour que cet essai soit considéré comme totalement enregistré. Le registre US fait partie de ces registres.

Cette obligation porte, elle aussi, sur tout essai clinique de phase 2  à 4. Les essais de phase 1 sont exclus de cette obligation.

De nombreux journaux scientifiques vont imiter l’ICMJE et adopter une politique identique. L’effet va être radical. Surtout pour la recherche publique.

Avant mai 2005, le registre US référençait 13 153 essais cliniques. En 6 mois, le nombre d’essais enregistrés sur ce registre va augmenter de 73%. Seulement un quart des études enregistrés lors de ces 6 mois sur le registre US sont menés par l’industrie pharmaceutique. En Avril 2007, 40 000 études sont présentes sur le registre US. Le nombre d’études sur les autres registres compatibles avec les requis OMS explosent également.

Les USA, pionnier de la transparence des résultats d’essai clinique

Le 27 Septembre 2007, le Président Georges W. Bush signe la révision de la loi FDAAA (Food and Drugs Administration Amendments Act). Cette loi, portée par des Sénateurs républicains, oblige pour la première fois les laboratoires à publier sur le registre US les résumés des protocoles des essais cliniques de phase 2 à 4 menés sur le territoire américain. La section 801 de la FDAAA introduit également une autre avancée : l’obligation de publier sur le registre US le résumé des résultats de ces études pour les médicaments enregistrés aux Etats-Unis. Ces obligations sont une conséquence directe du retrait du Vioxx.

L’ICMJE étend l’obligation aux phases 1 réalisées avec des patients.

Les éditeurs de journaux scientifiques vont étendre l’obligation d’enregistrement à tous les essais cliniques réalisées avec des patients. Phase 1 comprise. Seules les phases 1 chez le volontaires sains échappent à l’obligation. En 3 ans, l’ICMJE a contribué à transformer une exception en règle : la majorité des essais cliniques sont désormais enregistrés sur des registres publics.

Les industries pharmaceutiques vont prendre la mesure de cette pression de l’opinion publique et réviser la position prise en 2005.

L’alignement de l’IFPMA en deux temps

En Novembre 2008, quelques mois après ces nouvelles prises de position du régulateur et des éditeurs, les industries pharmaceutiques décident d’aligner leur position en 2 temps. D’abord en étendant les obligations de la section 801 de la FDAAA à tous les essais dans le monde. Les laboratoires prennent l’engagement de publier les résumés des résultats des études cliniques pour tout médicament commercialisé. 3 registres compatibles avec les critères OMS sont conseillés. Le registre US, le registre japonais et un registre indépendant basé au UK (ISRCTN). Les phases 1 chez les patients restent exclus de la prise de position des laboratoires.

Mais 1 an après, en Novembre 2009, l’IFPMA imite l’ICMJE et étend sa prise de position à tous les essais réalisés avec des patients.

La France crée également son registre…

En 2009, l’Afssaps (désormais ANSM) crée son registre. Les sponsors doivent enregistrés les essais cliniques sur ce registre.

…mais ne prend pas la peine de le rendre compatible avec les critères OMS

Le registre français n’exigent pas les informations de base requises pour obtenir la reconnaissance de l’OMS. L’enregistrement sur le site français ne permet pas de remplir les obligations fixées par l’ICMJE. Contrairement au registre sri-lankais, iranien ou cubain. Pour pouvoir publier un article dans un journal scientifique, les sponsors d’essais cliniques en France sont obligés d’enregistrer leur essai sur un 2e registre approuvé par l’OMS. C’est ballot.

L’IFPMA reprend la main

Toujours sous la pression de l’opinion publique, les laboratoires vont prendre une nouvelle position inédite. En 2010, les laboratoires prennent l’engagement de publier dans les journaux scientifiques les résultats, positifs ou négatifs, de toutes les phases 3.

Et en Europe ?

Toujours rien. Des registres nationaux ont été lancés. Certains sont compatibles avec les registres OMS. Mais les informations stockées dans EudraCT ne sont toujours pas publiques. En 2008, la Commission Européenne initie la création du registre EU-CTR avec l’espoir de le lancer en 2009. Mais le projet prendra 2 ans de retard.

Un démarrage très lent…

En 2011, EU-CTR est lancé. Il est compatible aux requis de l’OMS. Toutes les résumés des protocoles des phases 2 à 4 réalisés en Europe depuis 2004 deviennent publics. Malheureusement, les phases 1 restent confidentielles et nécessitent d’être enregistrées sur un 2e registre public pour répondre aux obligations de l’ICMJE.

…mais l’Europe rattrape son retard à la vitesse grand V

En 2014, la Commission Européenne décide de rendre obligatoire la publication des résumés des résultats de tous les essais depuis 2004 (et toutes les phases pédiatriques depuis 2007).

La même année, l’Agence Européenne du médicament (EMA) publie la Policy 70 :  à partir du 1er Janvier 2015, tous les rapports d’essais cliniques utilisés pour soutenir une demande d’autorisation de mise sur le marché seront rendus publics sur le site web de l’Agence. Des centaines de milliers de pages de résultats deviennent accessibles fin 2016.

Le Règlement 536/2014, un big bang pour les sponsors d’essais cliniques

Toujours la même année, le législateur européen vote le Règlement Européen 536/2014. Un big bang. Une révolution. Le législateur décide qu’à partir d’Octobre 2018, tous les documents cliniques seront rendus public. TOUS. Les protocoles, les brochures investigateur, les consentements éclairés, les rapports d’inspection, les violations sérieuses au protocole, les mesures de sécurité urgentes….

Et j’en oublie.

Fini la distinction patients/volontaires sains. Tout essai clinique sera concerné. L’Europe, longtemps à la traîne, deviendra le leader mondial de la Transparence des Essais Cliniques. La quantité de données accessibles sera gigantesque. On parle de millions de pages. Chaque année. Le bouleversement du Règlement Européen est tel que je pourrais vous faire une cinquantaine de billets sur ce sujet sans garantie d’être exhaustif.

L’opinion publique oblige les laboratoires à évoluer.

L’opinion publique continue d’exercer sa pression. Des ONG comme BioEthics International (Good Pharma Scorecard) ou Alltrials (trialstracker) publient des classements sur les politiques de transparence des industries. Malheur aux mal classés qui sont pointés du doigt.

Les laboratoires changent de mentalité et intègrent la Transparence des Essais Cliniques à leur pratique

En 2014, les représentants des laboratoires européens (EFPIA) et américains (PhRMA) décident de prendre les devants et s’engagent sur 5 principes :

  1. Sur demande des chercheurs, donner accès aux données brutes, aux protocoles et aux rapports d’essais cliniques de tout médicament ayant obtenu l’AMM aux US ou dans l’UE à partir de 2014.
  2. Rendre accessible au public les résumés des résultats. Cet engagement est une reprise de la position de 2008.
  3. Travailler pour la mise en place de résumés des résultats en langage patient. Ces documents deviendront obligatoire à partir de 2018 en Europe.
  4. Certifier que des procédures sont en place pour mettre en oeuvre la politique de Transparence
  5. Réaffirmer l’engagement pris en 2010 de publier toutes les phases 3 dans la littérature scientifique

 

Les Etats Unis sont désormais à la traîne

Les américains, longtemps à la pointe, sont dépassés. En septembre 2016, la section 801 de la FDAAA est mise à jour pour s’aligner sur l’Europe. La publication des résumés des résultats d’essais cliniques de phase 2 et 4 réalisés aux US devient obligatoire. Soit la position prise par la Commission Européenne en 2014. Mais c’est tout. Rien de comparable avec le Règlement Européen.

En Mars 2017, le groupe de travail de la FDA sur la Transparence publie un rapport demandant au nouveau Président et aux législateurs d’agir pour rattraper le retard sur l’Europe.

L’avenir s’annonce passionnant. Et si on ne parle plus du Vioxx, on n’a cependant pas fini d’entendre parler de la Transparence des essais cliniques.

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