Martine et son Lévothyrox

Martine a 57 ans. Elle a été opérée de la thyroïde il y a 10 ans. Une partie de sa thyroïde a été enlevée. 10 ans qu’elle prend un traitement pour compenser le manque de production d’hormones thyroïdiennes. Martine devra prendre ce traitement à vie pour ne pas être en hypothyroïdie. La bonne dose du médicament est difficile à trouver. Une dose légèrement trop élevée et Martine se trouve en hyperthyroïdie. Avec son lot d’effets indésirables. Une dose légèrement trop faible et Martine se trouve en hypothyroïdie. Avec un autre lot d’effets indésirables. Pour trouver la bonne dose, le médecin de Martine lui a fait faire des examens sanguins. Une fois la bonne dose identifiée, le médecin lui conseille de conserver la même marque de médicament. Martine n’avait pas compris pourquoi au début. Mais elle l’a lu dans la notice : un changement de marque pourrait nécessiter de refaire des examens sanguins pour réadapter la dose.

10 ans que Martine prend son traitement.
Au début, elle avait bien noté quelques effets indésirables. Mais ceux-ci s’étaient vite estompés une fois la bonne dose trouvée. Avec le traitement à vie, quand les boîtes de 90 comprimés sont arrivées, elle a trouvé cela bien pratique. Plus besoin d’aller voir sa pharmacienne tous les mois. C’est toujours la même boîte. Toujours la même marque. Elle est juste un peu plus épaisse. Depuis 10 ans elle a connu les changements de packaging. Mais à chaque fois la pharmacienne l’a rassuré. C’était juste un changement de coloriage. Les goûts et les couleurs, vous savez. Elle a aussi connu les problèmes de rupture de stock. En 2013, elle a dû jongler entre différents dosages. Sa pharmacienne qui appelle un confrère pour savoir s’il en a encore en stock. Elle a aussi connu cette période de galère. Mais grâce à l’entraide entre pharmaciens, elle a toujours eu son traitement à temps.

Le Lévothyrox change de formule
En Mai 2017, elle retourne à sa pharmacie habituelle pour le renouvellement de son traitement trimestriel. Martine ne reconnaît pas la boîte. Les couleurs ont changé.

Comme à chaque changement de packaging, Martine demande à la pharmacienne s’il s’agit bien de sa marque habituelle. La pharmacienne lui explique avec bienveillance que les couleurs du packaging ont changé suite à une nouvelle formulation des excipients. Mais la substance active reste la même et le dosage est inchangé. Martine ne devrait pas ressentir de différences. La discussion s’arrête là.

De nouveaux excipients
La pharmacienne ne s’attend à rien de particulier. Le laboratoire a fait des essais cliniques pour démontrer la bioéquivalence entre l’ancienne et la nouvelle formulation. Et seuls des ingrédients non actifs ont été remplacés. Un excipient a effet notoire, le lactose, a été remplacé par un excipient sans effet notoire à ce dosage, le mannitol. Et de l’acide citrique anhydre a été ajoutée pour améliorer la stabilité du médicament.

D’un point de vue pharmaceutique, c’est anodin. La plupart des médicaments, génériques ou non, contiennent des excipients à effets notoires. Et la plupart des ces excipients sont des produits que l’on consomme tous les jours. Par exemple, le sucre donne des caries, l’albumine (le blanc d’œuf) et l’arachide (les cacahuètes) donne des allergies. Tous sont classés dans la liste des excipients à effets notoires. C’est aussi le cas du lactose présent dans l’ancienne formule du Lévothyrox.

La pharmacienne voit donc plutôt d’un bon œil le remplacement du lactose par un excipient sans effet notoire, le mannitol. Elle pense aux patients qui ont une intolérance au lactose. Exceptée une allergie, aucun de ces nouveaux ingrédients ne peut avoir d’effet indésirable sur Martine. Elle le saurait depuis longtemps sinon. Lactose, mannitol ou acide citrique sont tous des ingrédients que l’on retrouve en abondance dans notre alimentation : fruits, légumes, biscuits, produits laitiers. Nous en consommons régulièrement chaque jour.

Mais cela Martine ne le sait pas. Et elle rentre chez elle avec sa boîte de Lévothyrox nouvelle formule.

Très vite, Martine ressent des changements.
Maux de tête, maux de ventre, diarrhées, fatigue, perte de cheveux, essoufflement, vertige, palpitations cardiaques, prise de poids, problèmes digestifs…

Que se passe-t-il ?
Martine lit la notice et ne retrouve pas la plupart de ces nouveaux effets. Car ils n’y sont pas.

Quelques effets semblent être des signes d’une hyperthyroidie. Mais la notice semble indiquer que ceux-ci surviennent quand on prend trop de comprimés.

Martine a respecté l’ordonnance. Le dosage est toujours le même.

Que doit faire Martine ?
Cela aussi, la notice ne le dit pas vraiment. La notice indique qu’en cas d’hyperthyroïdie, il faut consulter son médecin. Encore faut-il être capable d’identifier les signes de l’hyperthyroïdie. Et la notice ne décrit que 8 signes.

Bizarrement, le médecin, qui lui a appris ses signes pendant ses cours de médecine peut en retrouver plus d’une vingtaine dans sa notice (le RCP). La plupart des effets que Martine ressent sont bien le signe d’une hyperthyroïdie. Mais Martine n’a pas accès à cette information.

Et puis quand on vous enlève une grande partie de votre thyroïde, difficile d’imaginer une hyperthyroïdie.

Le document officiel qui devrait lui donner les réponses à ses questions ne remplit pas son rôle.

Si Martine était américaine
Elle identifierait tous ses effets inattendus dans sa notice. Et elle aurait une conduite à tenir pour chacun d’eux.

Mais en France, ce document ne lui dit pas que la chute de cheveux est un effet identifié et temporaire. Ni que la prise de poids est possible et qu’elle nécessite de consulter son médecin. Que tous les autres effets qu’elle a identifié sont certainement le signe d’un dosage à revoir avec son médecin. Qu’un dosage de ses hormones thyroïdiennes sera sans doute nécessaire pour voir où elle en est.

Alors Martine doit remplir elle-même les vides que l’ANSM et le laboratoire ont laissé.
Elle compare la formule avec l’ancienne. Ce qui a changé, ce sont les excipients. Elle découvre le mannitol et l’acide citrique. Deux mots barbares qui pourraient expliquer pourquoi elle ressent ces nouveaux effets. Et puis pourquoi le laboratoire a changé la formulation alors que l’ancienne lui allait si bien ?

Elle cherche sur Google. Elle tombe sur la pétition de Sylvie, 54 ans qui apporte ses réponses et demande le retour à l’ancienne formulation. Martine la signe. Comme plus de 65 000 personnes.

Elle tombe également sur des groupes Facebook où les utilisateurs partagent leur expérience. Et souvent sont pointés les mêmes accusés : le mannitol et l’acide citrique. Mais pourquoi le laboratoire a-t-il changé cette formulation alors que tout allait bien ? La théorie du complot n’est jamais loin. Chantale Garnier, co-présidente de l’AFMT, l’association française des malades de la thyroïde a ainsi déclaré :

« Ils ont supprimé le lactose, mais peut-être que ce n’est pas tout. Nous voulons qu’ils nous expliquent ce qu’ils ont changé exactement et ce qu’il faut faire en cas d’effets secondaires graves. »

Non, il n’y a pas de composant secret dans le Lévothyrox. On n’est pas dans Kung-Fu Panda. Il n’y a pas de soupe à l’ingrédient secret. Un dossier d’AMM contient une partie dite CMC pour Chemistry, Manufacturing and Controls. Et quoiqu’en pense ce sénateur, on y détaille tous les composants. Les matières premières, les étapes de fabrication et les contrôles qualité.

L’ANSM refait elle-même des tests sur certains lots. Et tous les ingrédients sont écrits dans le RCP et dans la notice.

Elle tombe aussi sur des discussions de professionnels de santé sur les réseaux sociaux. Certains parlent d’effets nocebo. Les effets de Martine seraient-ils causés non pas par le médicament mais par le changement de boîte ? Certains le disent.

Martine prend peur. Les titres de la presse commencent à s’accumuler et parlent des effets indésirables du Lévothyrox.

Son médicament serait-il devenu dangereux ? Martine se rend à sa pharmacie pour tenter de comprendre. Et sa pharmacienne a beau lui expliquer que seuls les excipients ont changé et que ceux-ci ne peuvent être en cause, Martine les ressent bien ces effets. Ils sont bien dû à quelque chose. Et pourquoi n’a-t-elle pas eu d’information ?

L’ANSM a communiqué en mars sur son site internet via une news flash.
Mais quelle est l’audience de ces points d’information ? Les patients ? Certainement pas. Martine n’en a jamais entendu parler Et l’Agence n’a pas pensé qu’ajouter ces informations directement dans la notice pourrait être utile. Pourtant, elle aurait pu utiliser ce document pour expliquer pourquoi la nouvelle formulation est dans l’intérêt de Martine et des autres patients.

Le laboratoire Merck a modifié la composition en excipients du Lévothyrox à la demande de l’Agence du Médicament.
L’Agence a exigé une amélioration de la stabilité de la substance active. En effet, elle avait constaté que la teneur en substance active dans le médicament pouvait varier dans le temps et selon les lots de production. Et ça, c’est un vrai problème pour l’Agence. Un médicament doit avoir une qualité pharmaceutique. Quelque soit le lot de production, Martine et tous les autres patients doivent pouvoir compter sur la même dose de substance active dans chaque comprimé. Et la dose en substance active doit rester la même jusqu’à la date de péremption.

La substance active ne doit pas se dégrader et devenir un composé inactif. Or, l’ancienne formulation ne permettait pas de garantir cela. Martine ou d’autres patients pouvaient donc recevoir une dose moins forte qu’indiquée sur la boite à cause de ce problème de stabilité. Et une dose non conforme signifie un déséquilibre en hormones thyroïdiennes. Surtout que de légères variations en substance active peuvent facilement modifier cet équilibre. L’Agence a donc agit dans l’intérêt des patients. Mais Martine n’a jamais eu cette information.

Du côté de l’Agence, on ne s’attendait à « aucun changement lié à la modification de formule pour les patients ». Néanmoins, elle avait conscience du défaut de stabilité de l’ancienne formulation. Par mesure de précaution, l’Agence a recommandé à certains types de patients de faire évaluer leur niveau d’hormones thyroïdiennes pour vérifier si le dosage du médicament nouvelle formule était toujours le bon. Précaution judicieuse puisqu’on pouvait facilement imaginer que la nouvelle formulation plus stable, pourrait apporter une dose légèrement plus forte que l’ancienne formulation. Imaginez quand vous allez chez Eram acheter une paire de chaussures et qu’on vous dit que telle marque taille petit. Et bien l’ancien Levothyrox pouvait tailler petit.

Cette précaution existait d’une certaine manière dans la notice du Lévothyrox
Celle-ci recommandait de refaire un dosage en hormones thyroïdiennes en cas de changement de marque (princeps ou générique).

Mais la notice actuelle ne recommande pas de les refaire avec la nouvelle formulation. Alors qu’il s’agit exactement de la même situation. D’ailleurs c’est un point commun entre un générique du Lévothyrox et la nouvelle formule du Lévothyrox. Ils ont tous les deux démontré leur bioéquivalence par rapport à l’ancien Lévothyrox.

Une class action se dessine
Sur les conseils de son pharmacien, Martine a pris rendez-vous avec son médecin pour refaire un dosage de ses hormones thyroïdiennes. Mais elle ressent un sentiment de trahison. D’abandon. De manque d’information. Sur le groupe Facebook qu’elle suit, certains proposent d’aller en justice. De lancer une class action pour défaut d’information et de demander des dommages et intérêts. Comme pour Dépakine. Comme pour Mirena. Certains pensent avoir de bonnes chances de succès. Difficile de leur donner tort quand on compare la notice américaine et la notice française, ou la notice française et son RCP. Martine commence aussi à l’envisager. Elle ne veut pas en rester là. Pourtant, tout ceci aurait pu être évité. Avec une bonne information aux utilisateurs.

Patient centricity ? C’est pour quand dans les faits ?
Les laboratoires et l’ANSM vont devoir sérieusement reconsidérer leur communication aux patients s’ils ne veulent pas voir se multiplier les polémiques et les gestions de crise pour défaut d’information. Sinon, les class actions se multiplieront jusqu’à une réelle prise de conscience de l’importance de bien communiquer dans les documents officiels sur l’efficacité, les risques et les conduites à tenir. Surtout quand on affirme si régulièrement que Martine et tous les autres patients sont désormais le centre principal des préoccupations de l’Agence et des laboratoires. Vous savez, le « patient centricity » dont tous les acteurs du médicament s’affublent.

Mais il serait temps de passer des mots aux actes.


Edit: Pour les personne comprenant l’anglais, je vous met un lien vers une analyse du changement de formulation en Nouvelle Zélande en 2010 et sur les réactions des patients et de l’opinion publique.

Thyroxine: anatomy of a health scare

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