Lévothyrox : Qui réussira à secouer l’Agence du Médicament ?

Dans l’histoire des gestions de crise, il est temps de rendre le bonnet d’âne. Désolé l’ANSM, c’est à vous que je le remets ! Chaque jour se suit et se ressemble. Chaque jour je lis une nouvelle réaction sur le Lévothyrox. D’une association de patients, du Ministère de la Santé, de professionnels de santé, de personnalités publiques. Mais jamais de l’Agence du Médicament ni du laboratoire Merck. Je n’en peux plus de ce silence. Nous en sommes arrivés à un point où n’importe quel blogueur (moi compris) donne plus d’information au public que l’Agence dont c’est la mission PREMIERE ! Patient First ? Mon oeil.

L’ANSM à l’ère du Minitel
Il y a 2 ans, j’écrivais le billet « Surtout ne jamais dire cancer« . 2 ans après, il est toujours d’actualité et illustre à merveille la culture de l’Agence face à sa mission d’information des patients : « Surtout ne pas les affoler. Ne pas tout leur dire. Ils verront avec leurs médecins ». D’ailleurs, ça marche vachement bien cette stratégie avec Lévothyrox, n’est-ce pas ? Regardez, l’Agence communique peu, tout le monde est rassuré.

L’ANSM ne peut plus continuer à gérer l’information patient et la communication de crise comme dans les années 90. C’est fini le Minitel ! C’est fini le fax ! Internet a débarqué et les réseaux sociaux ont accéléré l’accès à l’information. La gestion de crise est désormais une activité normale de toute Agence de Santé. Il va falloir que l’ANSM se rentre ça dans la tête.

En 6 mois, il y a eu Mirena puis Lévothyrox. Je ne parle même pas de Dépakine. Et ça ne s’arrêtera pas là.

Vous voulez des exemples d’erreur de communication de l’Agence ? C’est parti !

L’absence de rapport public d’évaluation
Depuis Octobre 2005, les Agences ont pour obligation de fournir un rapport public d’évaluation pour toute nouvelle AMM d’un médicament. On appelle ça les PAR (Public Assessment Reports). L’Agence fournit ainsi un résumé à destination du public pour expliquer sur quelles bases scientifiques et réglementaires elle a accepté ou refuser une AMM.

Avant Octobre 2005, l’Agence Européenne avait déjà donné l’exemple en publiant systématiquement sur son site les EPAR (European Public Assessment Report) à côté de chaque fiche médicament.

Avec la Nouvelle Réglementation Européenne, les Agences nationales vont s’aligner et commencer à diffuser leur PAR à partir de 2005. Comme par exemple, l’Agence Britannique (le MHRA). Rien qu’au mois d’Août 2017, elle en a publié près d’une cinquantaine.

Et la France ? Attendez, je prends un Prozac pour éviter de tomber en dépression et vous réponds ensuite.

(Prends une gélule et un verre d’eau) OK, on y va.

Déjà, trouver les PAR de l’ANSM sur son site web est une gageure. C’est un tel fatras. Mais j’ai fini par les trouver ici. Merci Google.

Bon, vous êtes bien assis ? 2 rapports publics d’évaluation ont été publiés sur le site de l’ANSM entre 2013 et 2017. SEULEMENT DEUX. Aucun en 2016 ni 2017. Le dernier remonte à 2015.

Pendant ce temps, l’Agence Britannique en publie des dizaines par mois.

Mais ça n’a pas toujours été comme cela. Juste après l’affaire Médiator fin 2009, l’Agence a battu tous ses records et publié plus de 300 PAR en 2010. Mais pourquoi donc ?

Ce chiffre est tombé à une centaine l’année suivante puis à 1 seul rapport en 2012. Chassez le naturel, il revient au galop.

Même pour une reformulation, l’ANSM doit publier un PAR
Devinez qui a publié un PAR en Octobre 2016 suite à la reformulation d’une version similaire au Levothyrox réalisée sur demande de l’Agence du médicament pour résoudre des problèmes de stabilité ?

Qui a dit l’Agence Française ? C’est ça, moquez-vous !

Evidemment, non. C’est l’Agence Britannique, le MHRA.

Ça ne vous rappelle pas une situation familière ? Oui, oui. C’est exactement la même situation qu’en France. Sauf que les patients français peuvent toujours se brosser pour avoir accès au PAR. Qui je rappelle est un droit des patients consacré par la législation européenne. A se demander qui est entrain de quitter l’Union Européenne, la France ou le Royaume-Uni ?

La stabilité de la lévothyroxine, un problème récurrent pour les agences.
Pour l’anecdote, le Royaume uni a produit en 2013 un rapport sur la bioéquivalence des médicaments similaires au Lévothyrox et les problèmes récurrents de stabilité de la substance active, la lévothyroxine. Ce rapport devrait en intéresser certains. 

Le positionnement de l’ANSM sur les PAR est caractéristique de la culture de l’Agence vis à vis de l’information du public. En un mot, déprimant.

Pourtant, était-il si dur de publier un PAR est de montrer que la stabilité était améliorée grandement avec cette nouvelle formulation au mannitol ?

Et ne venez pas me dire que c’est un problème de budget. L’ANSM a un budget (143 millions d’euros) similaire à celui du MHRA (126 millions de livres sterling).

Dans la polémique Lévothyrox, l’absence de mise à disposition du public du PAR est un point noir. Ce n’est pas le seul.

La Transparence des Essais cliniques ? C’est (pas) maintenant !
Grâce au travail de l’Association de patients « Vivre Sans Thyroïde« , j’ai appris que la bioéquivalence de la nouvelle formule du Lévothyrox avait fait l’objet de 2 études.

Le médecin médiatique Dominique Dupagne a réclamé à l’ANSM  ces études et s’est étonné de ne pouvoir les obtenir. Alors pourquoi l’ANSM ne veut pas donner ces études au Dr. Dupagne ? 

Pour comprendre, il faut, comme souvent, se replonger dans la réglementation pharmaceutique.

Merck a enregistré les résumés des 2 protocoles sur le registre public d’essais cliniques EudraCT (N°2013-000274-29 et N°2013-000274-33). Rien d’extraordinaire, c’est une obligation dès lors que l’essai est réalisé sur le territoire de l’Union Européenne. Merck a ensuite eu 1 an après la fin de l’étude pour entrer les résumés des résultats dans ce registre. Une obligation là aussi.

Mais EudraCT est un registre public avec certaines particularités. Toutes les données des études entrées sur EudraCT sont ensuite transférées sur le site clinicaltrialsregister.eu qui est lui accessible au public. Toutes les études sauf…les phases 1 chez l’adulte (pour l’explication, voir le billet « Petite Histoire de la Transparence des Essais Cliniques).

Les phases 1 restent donc confidentielles. Et les études de bioéquivalence sont des phases 1. Voilà pourquoi personne n’a accès aujourd’hui à leurs résultats.

Il est difficile pour l’ANSM de les publier car la réglementation ne lui permet pas de le faire. Sauf cas exceptionnel où la publication se justifie par un intérêt de Santé Publique. Ce qui est, de mon point de vue, le cas dans la situation du Lévothyrox. Et ce principe sera consacré en 2019 par le Règlement Européen Essais cliniques (Art. 81-5).

Allo le CODEEM ? C’est quand vous voulez !
Merck a donc beau jeu de se terrer dans le silence. La bonne réaction aurait été de publier volontairement les résumés des rapports d’études en collaboration avec l’Agence. Et de communiquer largement en collaboration avec l’ANSM sur ces publications et sur les questions que se posent le public.

Le plus « drôle » dans cette histoire ? Merck a publié les résultats d’une des 2 études dans la littérature scientifique. Mais l’audience de cette publication payante est très restreinte. Et puis il fallait la trouver cette étude.

Ne pas rendre accessible à tous les résultats des 2 études est un sacrée manque de considération du laboratoire. Et il serait temps que le CODEEM (le Comité de déontovigilance du Leem) tape du point sur la table et exige de son adhérent Merck la publication de ces études sans délai !

Merck, doit-on te rappeler tes engagements ?
En 2014, Merck a signé la charte EFPIA sur le partage des données cliniques. Parmi les 5 engagements, Merck a accepté de mettre à disposition de la communauté médicale ses études sur demande. Alors OK, Dominique Dupagne n’est pas chercheur mais médecin généraliste. OK, l’AMM du Lévothyrox est en dehors du champ d’application de la charte. Mais à situation exceptionnelle, mesure exceptionnelle. Et nous sommes ici totalement dans l’esprit de la charte. Fournir au public les résultats des études pour améliorer la confiance dans le médicament. En refusant de rendre public les résultats, vous fragilisez la confiance du public. Revenez à la raison et arrêtez de nous faire perdre du temps !

Refuser de publier les résultats d’études est un combat d’arrière garde
Si le Lévothyrox avait été enregistré auprès de l’Agence Européenne du Médicament, on aurait déjà les résultats et les rapports en entier sur EMA clinical data (merci la Policy 70).

Et dans 2 ans, le Règlement Européen Essais Cliniques rendra obligatoire la publication de toute la documentation clinique pour chaque étude. Le sens de l’histoire va vers plus de Transparence. Les réactions de l’ANSM et de Merck ressemblent à un enfant qui tente de prendre le tapis roulant du Métro Montparnasse en sens inverse. Bonjour la chute !

Devant ce mutisme, d’autres tentent de trouver des explications
Grâce à l’association Vivre Sans Thyroïde, le médecin Dominique Dupagne a tenté d’analyser une des 2 études de bioéquivalence. Et comme je le disais dans « Lévothyrox : Questions-Réponses« , l’analyse des études de bioéquivalence est d’une grande difficulté pour n’importe quel professionnel de santé dont ce n’est pas le métier. Et cela n’a pas manqué, le Dr Dupagne a fait plusieurs erreurs d’analyse dans son billet initial. Il a eu le mérite d’en reconnaitre certaines et de les corriger. Certes. Mais son billet continue de présenter une analyse inexacte e la situation

Je vais faire une disgression sur le billet du Dr Dupagne. Son intention initiale est louable. Il veut donner des réponses aux patients puisque l’Agence est aux abonnés absents. Tout le problème est là. Le silence de l’Agence laisse des personnes dont ce n’est pas le métier tenter de trouver des explications à une situation qui nécessite de la pédagogie sur des sujets très complexes. 

Le Dr Dupagne suggère qu’il existe une vérité caché que seul lui est capable de trouver. Contrairement à tous les professionnels de l’Agence du Médicament dont c’est le métier.

Le Dr Dupagne monte en épingle un pourcentage dit de variation intra-individuelle qui n’a au final que peu d’intérêt. Déjà car il est plutôt faible voire moyen. Ensuite sans s’intéresser à la pertinence de ce critère dans l’évaluation d’une étude de bioéquivalence. Ceci est rappelé dans la réglementation applicable qui est imbuvable. Même pour des professionnels de santé. Donc non, on ne peut pas dire comme il le fait que la bioéquivalence n’est pas démontré.  Au contraire. Et cet argument tombant, tout le reste des affirmations du billet tombe avec lui. Je m’arrête là sur la disgression. Je mets en bas de l’article des sources réglementaires si le sujet vous intéresse.

En fuyant le terrain médiatique et en refusant la transparence, Merck et l’ANSM laissent les patients trouver leurs réponses ailleurs. Si encore ils pouvaient compter sur leur notice. Le dernier rempart. LE document officiel présent dans leur foyer. Sauf que la notice du Lévothyrox est aussi en souffrance.

Une absence d’information dans les documents patients

Où est la mention « Nouvelle formule » sur la boite ? Où sont les explications sur le changement de formule dans la notice ? Pourquoi la FAQ n’a-t-elle pas été ajoutée ? Pourquoi des effets indésirables manquent (voir le billet Martine et son Lévothyrox)?

Pourquoi des mentions présentes dans le répertoire des génériques (voir page 348) sont absentes de la notice du Lévothyrox ?

Pourquoi n’y a-t-il pas eu de documents patients remis par les professionnels de santé dans le cadre d’un plan de gestion du risque ?

Rien ne s’opposait dans la réglementation à l’ajout de ces informations sur la boîte et dans la notice. Rien. Sauf la zone de confort du laboratoire et de l’Agence, qui préfèrent continuer à communiquer comme des patates dans ces documents patients. Et encore, patate c’est gentil quand je constate que des mentions ou des effets indésirables sont manquants par rapport à la notice US.

Où sont les points presse de l’ANSM ?
Je me demande si l’ANSM n’est pas un club italien de foot. Silenzio Stampa ! On ne parle pas à la presse. Et on se met au vert pour se couper du monde extérieur.

Quand Kim Kardashian s’est permis de raconter n’importe quoi sur un médicament anti-nausée sur Instagram, la FDA est venue lui voler dans les plumes en moins d’une semaine.

Dès que la pétition a dépassé les 10 000 signatures, l’ANSM aurait du immédiatement tenir des points presse hebdomadaires voire quotidiens pour informer le public de la situation, donner des outils d’éducation sanitaire et répondre aux journalistes en leur envoyant des professionnels pédagogues capables de débunker toutes les rumeurs entendues.

Au lieu de ça, elle joue l’autruche en espérant que l’incendie s’arrêtera tout seul. Résultat, les journalistes font leurs articles en allant chercher les réponses ailleurs et en écrivant : « la Direction de l’ANSM qui n’a pas répondu à nos questions ». 

L’ANSM et Merck laissent des bénévoles de l’association Vivre Sans Thyroide, au budget annuel ridicule de 8 000 euros, jouer les pompiers pour rassurer et informer les patients.

Avec 8 000 euros, ces bénévoles font un meilleur travail pour les patients que l’Agence du Médicament. Mais à ce rythme et vu leur épuisement, ces bénévoles vont finir sur le carreau. Car je le rappelle à l’Agence : ce n’est pas le métier des bénévoles d’informer correctement et de répondre aux rumeurs. 

Et puis, ce n’est comme si la transparence et la gestion de crise étaient des objectifs fixés par le gouvernement à l’Agence du Médicament pour 2018. 

Pas de doute, au vu de situation du Lévothyrox, les objectifs sont atteints ! Le contrat est rempli. Enfin presque.

 


Pour aller plus loin sur les critères d’analyse d’une étude de bioéquivalence

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