Lévothyrox : Nouvel épisode, la pharmacovigilance !

Nouvel épisode dans l’histoire Lévothyrox. On l’attendait avec une grande impatience. Il est enfin paru ! Le premier rapport de pharmacovigilance. Etape importante pour comprendre la polémique. La pharmacovigilance (alias la PV) est un travail complexe qui consiste principalement à établir si un événement indésirable est relié à un médicament. Il y a parfois une dose de Sherlock Holmes dans ce métier. Traquer les effets indésirables pour établir le profil de sécurité le plus précis. Autant vous dire que pour Lévothyrox, la pharmacovigilance a été mise sur le grill. Et le contenu de ce premier rapport nous offre une mine d’informations. Le parfait moment pour faire un nouveau point sur l’affaire Lévothyrox.

Le communiqué de l’ANSM n’est pas écrit à destination du public.
L’ANSM va émettre un communiqué assez abscon. Plutôt que de faire l’effort d’expliquer en termes simples les conclusions du rapport, le communiqué est construit sous une forme de copier/coller. On a pris des bouts par-ci et par là mais sans faire le travail de pédagogie. Et le texte est inaccessible à plus de 80% de la population. Comment je le sais ? Bah en fait, j’ai testé la lisibilité du communiqué de presse. Son score de lisibilité est de 29 (voir ce billet). Soit un texte destiné à des universitaires. Pas au public. A l’ANSM, les médecins parlent aux médecins. Jusque dans leurs communiqués de presse.
Résultat ? Les journaux ont titré que, selon l’ANSM, tous les effets indésirables sont dus à un déséquilibre thyroïdien.

Bravo. Encore une fois, belle communication ! A ce niveau, c’est du comique de répétition !

Pourtant, quand on lit le rapport, on interprète bien différemment ses conclusions.

Les cas d’effets indésirables ont été rapportés par le public et par Merck.
15 000 signalements ont été faits sur le site internet du Ministère de la santé. 92% de ces notifications ont été faites par les patients. Ou plutôt devrais-je dire par les patientes (90,7% des 15 000 déclarations).

Cela représente environ 0,59% des patients prenant la nouvelle formule. 15 000 signalements sur environ 2,6 millions de patients. Sur ces 15 000 signalements, les Centres régionaux de Pharmacovigilance (CRPV) en ont saisi 5062 dans la base nationale de Pharmacovigilance (BNPV). Les laboratoires de leur côté ont rapporté 3 890 cas (soit 20 % des cas au total)

La Pharmacovigilance française complètement submergée.
Cette crise a confirmé un point : en 2017, le système de pharmacovigilance français n’est pas en mesure de gérer la déclaration des effets indésirables par les patients.

Le rapport indique que les CRPV se sont retrouvés débordés et ont été incapables de traiter tous les cas rapportés. Ils ont donc saisi en priorité ceux signalés comme graves.

Environ 2 signalements sur 3 n’ont pas été saisis dans la BNPV. Et parmi les cas signalés comme graves, environ 10% restaient à saisir au 15 septembre.

Rappelons le : les personnes des CRPV font un travail formidable.

Mais l’organisation de la pharmacovigilance française via les CRPV n’est pas adaptée aux besoins et aux attentes du public. Et le cas Lévothyrox en est une démonstration flagrante.

Par ailleurs, il y a également une certaine hypocrisie du système. D’un côté, le Code de Santé Publique oblige chaque professionnel de santé à rapporter tout effet indésirable dont il aurait connaissance. Ce qui n’est pas fait.
Mais d’un autre côté, les CRPV ne seraient pas en mesure de traiter ces notifications massives si les professionnels se mettaient à respecter cette obligation.

Des signalements qui explosent à partir de juillet.
La temporalité des signalements apportent également un éclairage intéressant. Si vous aviez encore des doutes sur la puissance des réseaux sociaux (notamment Facebook et Twitter), ce tableau va être une claque pour vous.

En avril, 2 mois après la sortie, le nombre d’effets rapportés habituellement a été multiplié par 10. En mai, c’est par 20. Les CRPV et l’ANSM auraient dû en alerte noire dès le mois d’Avril. Et communiquer à tout va avec une telle augmentation des signalements. Je n’arrive toujours pas à comprendre l’apathie de l’Agence. Même sans veille internet sur les réseaux sociaux, une telle augmentation des notifications en 2 mois aurait dû faire buzzer toutes les sirènes de l’Agence.

Une pétition largement partagée.
Un évènement va littéralement faire exploser le nombre de notifications reçus par les CRPV : la pétition sur change.org de Mme Sylvie Robache le 24 juin 2017. 300 000 signatures. Plus de 245 000 partages sur Facebook. Sa pétition a illuminé les réseaux sociaux comme un sapin de nöel.

A partir de juillet, le nombre de signalements va être multiplié par 100. Là encore, aucune réaction de l’Agence à la mesure de ces retours de pharmacovigilance.

Mis en courbe, on voit un pic de saisie des cas dans la BNPV vers la fin août.

Sur Google news, les premiers articles apparaissent également au mois d’août. Le bad buzz obligeant l’ANSM à une intervention en catastrophe le 23 août avec l’ouverture d’un numéro vert.

Et quand on regarde la courbe Google trend sur le mot « Lévothyrox », on est frappé par sa similitude avec celle des cas saisis dans la BNPV.

 

Alors, simple coïncidence ?

 

Des effets indésirables rapportés également avec l’ancienne formule.
Pendant 3 mois, la nouvelle formule et l’ancienne formule vont co-exister. Des patients recevront encore l’ancienne formule jusqu’en juin 2017.

Entre Mars et Septembre 2017, le laboratoire Merck a recensé 4 478 cas toutes formules confondues. 16% concernaient l’ancienne formulation. Soit 588 cas avec l’ancienne formule sur 3 mois de vente contre 3 890 cas avec la nouvelle formule sur 6 mois de vente. L’augmentation des notifications a donc également concerné l’ancienne formule. Dans des proportions moins importantes cependant.

Comme je vous l’ai expliqué dans le billet « les effets indésirables de Twitter« , parmi les cas recensés, le laboratoire en a détecté directement sur les réseaux sociaux en traquant les témoignages des twittos ou des utilisateurs facebook. Souriez, vous êtes filmés !

Pas d’effets indésirables graves attribuables spécifiquement à la nouvelle formule
Il est bien important de comprendre comment est défini un effet indésirable grave pour la pharmacovigilance.La pharmacovigilance considère un effet comme grave quand il a provoqué une hospitalisation, une incapacité, une anomalie congénitale, s’il a mis en danger la vie du patient ou s’il a entraîné son décès. Ce sont des critères objectifs. Évidemment, un patient de son côté pourra ressentir des effets indésirables comme grave dès lors que ceux-ci affectent son quotidien. Mais on ne peut malheureusement pas bâtir un système de pharmacovigilance sur des données subjectives. C’est pourquoi, il existe parfois un décalage entre l’analyse, qui peut sembler froide, des pharmacovigilants et le ressenti des patients. Ainsi, 2480 cas signalés par les patients comme des situations médicales graves n’entrent pas dans la définition des pharmacovigilants.

Ceci étant dit, dans la définition des pharmacovigilants, 135 cas graves ont été répertoriés (soit 2,7% des cas entrés dans la BNPV).
Mais aucun n’a pu être relié spécifiquement à la nouvelle formule. En effet, le rapport indique que ces cas graves auraient aussi pu survenir avec l’ancienne formule.

Les effets les plus fréquents sont connus mais…non répertoriés dans la notice française.
Parmi tous cas saisis dans la BNPV,  les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont :

  • la fatigue
  • des maux de tête
  • des difficultés à s’endormir
  • des vertiges
  • des douleurs musculaires et articulaires
  • et une perte de cheveux.

Le rapport affirme que, “mis à part les vertiges (…) les symptômes décrits font partie des tableaux cliniques attendus d’hypo et d’hyperthyroidie”.

Sauf que les maux de tête, les douleurs musculaires et articulaires et la perte de cheveux ne sont pas décrits dans la notice française. Voilà, voilà !

J’en avais déjà parlé dans le billet « Martine et son Lévothyrox« . On retrouve par contre ces effets dans la notice américaine. Je suppose que Merck et l’ANSM étaient certains qu’un patient français connaîtrait par coeur les “tableaux cliniques” d’une hypo ou d’une hyperthyroïdie. Contrairement à un patient américain.

Ce manque d’information sera du pain béni pour les avocats des patients. A mon avis, ils vont s’engouffrer dans ce défaut pour tenter d’alléguer la responsabilité du fait des produits défectueux du laboratoire. Wait and see.

Aucun effet nouveau entre l’ancienne et la nouvelle formule.
Les signalements des patients n’ont pas montré de nouvel effet indésirable entre l’ancienne et la nouvelle formule. Exit donc les théories complotistes sur les effets du mannitol et de l’acide citrique.
Par contre, avec le nombre de signalements, la fréquence de ces effets a évidemment explosé avec la nouvelle formule.

Des effets attendus chez certains patients
Comme le rappelait le document d’information envoyé aux professionnels de santé en Mars 2017, l’ANSM avait anticipé un déséquilibre en hormones thyroïdiennes chez certains types de patients. Le rapport identifie 1150 cas évocateurs d’une hypo ou d’une hyperthyroïdie. Sur ces 1150 cas, 396 seulement ont fourni un bilan thyroïdien interprétable. Et sur ces 396 cas, 223 ont montré que des déséquilibres ont bien eu lieu avec un marqueur sanguin (la TSH) en dehors des normes.  223 cas seulement.

Alors comment peut-on titrer dans la presse que « les effets indésirables du Lévothyrox sont dus à un déséquilibre thyroïdien ? »

Des effets attendus mais étonnants
Dans la majorité des cas, il n’a pas été noté de déséquilibre en hormone thyroïdienne. Et des patients présentaient à la fois des signes d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie.

Ceci est étonnant à plusieurs titres. Déjà car la valeur du marqueur sanguin (la TSH) est dans les normes pour la très grande majorité des cas ayant fourni leur bilan sanguin. Mais également car l’un semble exclure l’autre. Difficile d’imaginer être à la fois en hypothyroïdie et en hyperthyroïdie.

Tout aussi curieux, le rapport note que des personnes en hyperthyroïdie marquée ressentaient également des signes d’une hypothyroïdie.

Encore plus étonnant, ces effets disparaissent dans un temps très court chez les patients qui sont revenus à l’ancienne formule ou qui ont basculé sur une autre alternative.

Quand on sait que le temps de présence du Lévothyrox dans l’organisme est de plusieurs semaines, la disparition des effets indésirables dans un temps bref est inattendue.

La France version All Blacks
Sur ces constats, le rapport intérimaire demande une étude plus large pour explorer les hypothèses qui expliqueraient ces signalements massifs chez des personnes ressentant des effets d’hypo et d’hyperthyroïdie alors que leurs hormones thyroidiennes étaient équilibrées.

En lisant ce rapport, j’ai ressenti que les auteurs privilégiaient la piste néo-zélandaise. A savoir, une explication qui repose principalement sur un défaut d’information évident et une influence des médias générant un afflux massif de déclarations de pharmacovigilance.

En attendant, nous allons voir si l’arrivée d’un concurrent (la L-Thyroxin Henning) à partir du lundi 16 octobre permet lui aussi de faire cesser ces effets rapidement.

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